Die Food and Drug Administration hat am Montag das erste neue Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit seit fast zwei Jahrzehnten genehmigt, eine umstrittene Entscheidung, die trotz des Widerstands des unabhängigen Beratungsausschusses der Agentur und einiger Alzheimer-Experten getroffen wurde, die sagten, es gebe nicht genügend Beweise dafür, dass das Medikament Patienten helfen kann .
Das Medikament Aducanumab unter dem Markennamen Aduhelm, eine monatliche intravenöse Infusion, die den kognitiven Verfall bei Menschen im Frühstadium der Krankheit mit leichten Gedächtnis- und Denkproblemen verlangsamen soll, ist die erste zugelassene Behandlung, um den Krankheitsprozess der Alzheimer-Krankheit anzugreifen anstatt nur Demenzsymptome zu behandeln.
In Anbetracht der Tatsache, dass klinische Studien des Medikaments unvollständige Beweise für den Nachweis der Wirksamkeit erbracht hatten, erteilte die FDA die Zulassung unter der Bedingung, dass der Hersteller Biogen eine neue klinische Studie durchführt.
In den mehreren Jahren, die bis zum Abschluss dieser Studie dauern könnten, wird das Medikament den Patienten zur Verfügung stehen, teilte die Agentur mit. Wenn die Post-Market-Studie, die als Phase-4-Studie bezeichnet wird, nicht zeigt, dass das Medikament wirksam ist, kann die FDA die Zulassung widerrufen – muss sie aber nicht.
Patientenvereinigungen hatten sich energisch für die Zulassung des Medikaments eingesetzt, da es so wenige Behandlungen für die schwächende Erkrankung gibt und andere Medikamente in klinischen Studien zwar vielversprechender sind, aber höchstwahrscheinlich drei oder vier Jahre von einer möglichen Zulassung entfernt sind.
Aber der FDA-Beratungsausschuss sagte zusammen mit einem unabhängigen Think Tank und mehreren prominenten Experten – darunter einige Alzheimer-Ärzte, die an den klinischen Studien mit Aducanumab mitgearbeitet haben –, dass die Beweise erhebliche Zweifel an der Wirksamkeit des Medikaments aufkommen lassen. Sie sagten auch, dass selbst wenn Aducanumab den kognitiven Verfall bei einigen Patienten verlangsamen könnte, der durch die Evidenz suggerierte Nutzen so gering wäre, dass er das Risiko von Schwellungen oder Blutungen im Gehirn, das das Medikament in den Studien verursachte, nicht überwiegt.
Die FDA hat das Medikament im Rahmen eines Programms namens beschleunigte Zulassung zugelassen, das auf Therapien für einige Krebsarten und andere schwere Krankheiten angewendet wurde, für die es, wenn überhaupt, nur wenige Behandlungen gibt.
Im Jahr 2012 widerrief die FDA die Zulassung des Medikaments Avastin zur Behandlung von Brustkrebs, nachdem zusätzliche Studien keinen ausreichenden Nutzen gezeigt hatten. Aber einige andere Krebsmedikamente haben ihre Zulassung behalten, obwohl zusätzliche Studien nicht bestätigten, dass die Medikamente von Nutzen waren. Die Agentur wurde in der Vergangenheit auch dafür kritisiert, dass sie die Nachuntersuchungen nicht sicherstellte.
Alzheimer-Studien sind bereits heute eine Herausforderung, weil es oft schwierig ist, genügend Teilnehmer zu rekrutieren. Da die Erkrankung sehr langsam fortschreiten kann, müssen Studien groß sein und viele Monate andauern, um festzustellen, ob ein Medikament den kognitiven Verfall verlangsamt.
Mehrere Experten äußerten sich skeptisch, dass Biogen viele Teilnehmer in den USA für eine Post-Market-Studie gewinnen könnte, da Patienten, die ein Medikament von ihren Ärzten bekommen können, die Chance auf ein Placebo in einer klinischen Studie oft nicht eingehen.
„Sobald das Produkt zugelassen ist, ist die Katze aus dem Sack, das Pferd aus dem Stall“, sagte Dr. G. Caleb Alexander, Mitglied des FDA-Beratungsausschusses, Internist, Epidemiologe und Experte für Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. „Es gibt keine Möglichkeit, die Möglichkeit zurückzugewinnen, zu verstehen, ob das Produkt nach der Zulassung wirklich funktioniert.“
Unternehmen können Post-Market-Studien mit Teilnehmern aus anderen Ländern durchführen, können jedoch bei der Rekrutierung von Teilnehmern vor ähnlichen Herausforderungen stehen, wenn diese Länder das Medikament vor Abschluss der Studien genehmigen. Aducanumab wurde außerhalb der Vereinigten Staaten noch nicht zugelassen, aber Biogen hat in der Europäischen Union, Japan, Brasilien und anderswo eine Zulassungsprüfung beantragt.
Aducanumab, ein monoklonaler Antikörper, zielt auf ein Protein, Amyloid, ab, das sich in Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten verklumpt und als Biomarker der Krankheit gilt. Kritiker und Befürworter der Zulassung sind sich einig, dass das Medikament den Amyloidspiegel erheblich reduziert, und die FDA sagte, dass die Wirkung des Medikaments auf einen Biomarker es für das beschleunigte Zulassungsprogramm qualifiziert.
Dennoch ist die Reduzierung von Amyloid nicht dasselbe wie die Verlangsamung der Symptome einer Demenz. In mehr als zwei Jahrzehnten klinischer Studien konnten viele amyloidsenkende Medikamente die Symptome nicht ansprechen, eine Vorgeschichte, die es einigen Experten zufolge besonders wichtig machte, dass die Daten von Aducanumab überzeugend sind.
Biogen-Beamte sagten, dass das Medikament die lang erwartete Unterstützung für eine Theorie lieferte, dass ein Angriff auf Amyloid helfen kann, wenn er früh genug durchgeführt wird. Befürworter der Zulassung sagten auch, dass es möglich ist, dass die frühzeitige Beseitigung von Amyloid dazu beitragen könnte, die Krankheit im Laufe der Zeit einzudämmen und einen zusätzlichen Nutzen über den leicht verzögerten frühen Rückgang hinaus zu bieten. Alzheimer-Experten weisen jedoch darauf hin, dass die Vermutung völlig ungeprüft ist.
Ungefähr zwei Millionen Amerikaner könnten der Beschreibung der Patienten entsprechen, an denen das Medikament getestet wurde: Menschen in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit oder im Stadium kurz davor, mit Alzheimer-bedingter leichter kognitiver Beeinträchtigung. Etwa sechs Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und etwa 30 Millionen weltweit haben Alzheimer, eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich verdoppeln wird. Derzeit können fünf in den Vereinigten Staaten zugelassene Medikamente den kognitiven Rückgang in verschiedenen Alzheimer-Stadien um mehrere Monate verzögern.
Experten gehen davon aus, dass eine enorme Nachfrage nach Aducanumab von Patienten bestehen wird, die verzweifelt versuchen, ein zugelassenes Medikament auszuprobieren.
Der Hersteller des Medikaments, Biogen, wird voraussichtlich Milliarden von Dollar von Aducanumab ernten. Das Unternehmen hat noch keinen Preis bekannt gegeben, aber er könnte im Bereich von 10.000 bis 50.000 US-Dollar pro Patient und Jahr liegen, prognostizieren Wall Street-Analysten. Darüber hinaus werden höchstwahrscheinlich Kosten in Höhe von Zehntausenden von Dollar für diagnostische Tests und Bildgebung des Gehirns anfallen.
Da Alzheimer in erster Linie ältere Menschen betrifft, werden die meisten Kosten voraussichtlich auf das Teil-B-Programm von Medicare entfallen. Medicare hat noch nicht gesagt, wie es das Medikament und die damit verbundenen Kosten decken würde. Das Programm zahlt im Allgemeinen nicht für PET-Scans, die möglicherweise erforderlich sind, um festzustellen, ob Patienten Amyloidspiegel aufweisen, die auf eine leichte Alzheimer-bedingte Beeinträchtigung hinweisen.
Der Kern der Kontroverse um Aducanumab waren zwei Phase-3-Studien mit sich widersprechenden Ergebnissen: Eine deutete darauf hin, dass das Medikament den kognitiven Verfall leicht verlangsamte, während die andere Studie keinen Nutzen zeigte. Die Studien wurden von einem Datenüberwachungsausschuss vorzeitig abgebrochen, der feststellte, dass Aducanumab keinen Nutzen zu zeigen schien. Folglich konnten über ein Drittel der 3.285 Teilnehmer an diesen Studien diese nie abschließen.
Biogen sagte später, dass es zusätzliche Daten analysiert habe und kam zu dem Schluss, dass in einer der Studien eine hohe Dosis Aducanumab den kognitiven Rückgang um 22 Prozent oder etwa vier Monate über 18 Monate verzögern könnte. In der primären Messung der Studie schien die hohe Dosis den Rückgang um 0,39 auf einer 18-Punkte-Skala zu verlangsamen, die Gedächtnis, Problemlösungsfähigkeiten und Funktion bewertet. Eine niedrigere Dosis in dieser Studie und hohe und niedrige Dosen in der anderen zeigten keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber einem Placebo.
“Es gibt so wenig Beweise für die Wirksamkeit”, sagte Dr. Lon Schneider, Direktor des California Alzheimer’s Disease Center an der University of Southern California und einer von vielen Prüfern, die bei der Durchführung einer der Aducanumab-Studien mitgewirkt haben. Er fügte hinzu: “Ich weiß nicht, was die FDA hier interessiert hat.”
Zum Zeitpunkt der Sitzung des Beratungsausschusses im November 2020 herrschte innerhalb der FDA selbst keine Einstimmigkeit. Ein klinischer Analytiker der FDA sagte, es gebe genügend Argumente für eine Zulassung, aber ein Statistiker der FDA schrieb, dass eine weitere Studie erforderlich sei, weil „es keine zwingenden, substanziellen Beweise für einen Behandlungseffekt oder eine Verlangsamung der Krankheit gibt“.
Nach der heftigen Ablehnung des Beratungsausschusses verlängerte die FDA ihre Entscheidungsfrist um drei Monate und forderte zusätzliche Informationen von Biogen an, das nicht gesagt hat, was es vorgelegt hat.
Biogen und einige Forscher, die die Zulassung des Medikaments befürworteten, sagten, dass angesichts des Bedarfs an Alzheimer-Medikamenten die einzige positive Studie sowie die Ergebnisse einer kleinen Sicherheitsstudie und die Fähigkeit von Aducanumab, Amyloid zu reduzieren, gerechtfertigt seien, es jetzt den Patienten zur Verfügung zu stellen.
Dr. Stephen Selloway, der von Biogen Forschungs- und Beratungshonorare erhalten hat, aber nicht dafür bezahlt wurde, ein leitender Prüfarzt für die Aducanumab-Studie zu sein, sagte, dass er zwar die Bedenken hinsichtlich der Daten verstehe, aber „die Gesamtheit der Beweise für die Zulassung spricht und die FDA“ Die Zulassung wird die Tür zu einer neuen Ära der Behandlung der Alzheimer-Krankheit öffnen, auf der wir aufbauen können.“
Die FDA folgt in der Regel den Empfehlungen des Beratungsausschusses und erfordert normalerweise zwei überzeugende Studien für die Zulassung, hat jedoch Ausnahmen gemacht, insbesondere für schwere Krankheiten, für die keine Behandlung erforderlich ist. Einige Experten befürchten jedoch, dass die Zulassung von Aducanumab die Standards für zukünftige Medikamente senken könnte, sodass sie auf den Markt kommen könnten, bevor Experten auf diesem Gebiet überzeugt sind, dass die Vorteile die Sicherheitsrisiken überwiegen.
Zu den Risiken bei Aducanumab gehören Hirnschwellungen oder Blutungen, die bei etwa 40 Prozent der Teilnehmer der Phase-3-Studie auftreten, die die hohe Dosis erhalten. Die meisten waren entweder asymptomatisch oder hatten Kopfschmerzen, Schwindel oder Übelkeit. Aber solche Effekte veranlassten 6 Prozent der Hochdosisempfänger zum Absetzen. Kein Teilnehmer der Phase 3 starb an den Auswirkungen, jedoch ein Teilnehmer der Sicherheitsstudie.
Ähnliche Nebenwirkungen traten in Studien mit früheren amyloidsenkenden Medikamenten auf, aber Ärzte halten sie für beherrschbar, wenn ein Patient regelmäßig mit Gehirnscans untersucht wird. Dennoch sagten selbst Befürworter der Zulassung, dass die Durchführung einer solchen Sicherheitsüberwachung schwieriger sei, wenn sie nicht im Rahmen einer sorgfältig kontrollierten Studie durchgeführt würde.
“Es wird eine Herausforderung sein, wenn es außerhalb einer klinischen Studie auf breiterer Basis angewendet wird”, sagte Dr. Selloway, Direktor für Neurologie und das Programm für Gedächtnis und Alterung am Butler Hospital in Providence, RI .
Biogen erwartet, das Medikament schnell auf den Markt zu bringen, mit mehr als 600 Standorten im ganzen Land, die es verabreichen werden. Kliniken für Patienten mit kognitiven Problemen haben sich bemüht, sich vorzubereiten.
Dr. Jeffrey Burns, Direktor der Gedächtnisklinik der University of Kansas Health System und Prüfarzt für eine Studie, sagte, er erwarte, dass „das Telefon ohne Hörer klingelt“. Er schätzt, dass 25 bis 40 Prozent der rund 3.000 Patienten der Klinik in Frage kommen, aber es gibt nicht genügend Neurologen.
Mehrere Alzheimer-Ärzte, die die Argumente für die Zulassung von Aducanumab für zu schwach halten, sagten, sie würden sich nun ethisch verpflichtet fühlen, es zur Verfügung zu stellen. Sie glauben, dass viele Patienten, selbst wenn sie von den problematischen Beweisen erfahren, das Medikament ausprobieren würden, weil sie davon ausgehen würden, dass es einen zwingenden Grund für die FDA-Zulassung gibt.
„Ich hatte dieses Gespräch mit einem echten Patienten, der sehr daran interessiert war“, sagte Dr. David Knopman, ein klinischer Neurologe an der Mayo Clinic und leitender Prüfarzt für eine Studie, der einen Artikel mitverfasste, der besagte, dass die Beweise nicht ausreichten, um Nutzen zeigen. „Ich präsentierte die Daten der Patientin und ihrem Mann, und sie hörten kein Wort von meinen Bedenken. Alles, was sie hörten, war, dass es Vorteile geben könnte.“
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